Tło historyczne W średniowiecznej Europie rozpowszechnione były fałszywe oskarżenia, według których Żydzi mieli porywać i zabijać chrześcijańskie dzieci w celach religijnych lub magicznych. Legendy te, określane jako oskarżenia o mord rytualny lub oszczerstwa o krew, służyły demonizowaniu społeczności żydowskich i niejednokrotnie prowadziły do pogromów, procesów oraz egzekucji. Na Półwyspie Iberyjskim podobne opowieści krążyły jeszcze przed powstaniem legendy o dziecku z La Guardii.
Sprawa rozegrała się w okresie narastającej nieufności wobec Żydów oraz konwertytów, czyli osób pochodzenia żydowskiego, które przyjęły chrześcijaństwo. Inkwizycja podejrzewała część konwertytów o potajemne zachowywanie judaizmu. Proces w La Guardii poprzedzał o kilka miesięcy wydanie przez Izabelę Kastylijską i Ferdynanda Aragońskiego edyktu z Alhambry, nakazującego Żydom opuszczenie ich królestw albo przyjęcie chrztu.