System ten, mający zapewnić moralną i religijną poprawę, w praktyce doprowadzał więźniów do wyczerpania intelektualnego i niepoczytalności, co potwierdziło się w 1854 roku, gdy grupa wysłana z izolatek bezpośrednio do Australii okazała się niezdolna do pracy i samodzielnego życia w kolonii.
Mountjoy odegrało znaczącą rolę w irlandzkim procesie niepodległościowym na początku XX wieku. W murach więzienia osadzano wielu działaczy republikańskich i politycznych. Podczas wojny o niepodległość i późniejszej irlandzkiej wojny domowej dochodziło tu do strajków głodowych oraz ucieczek. W 1919 roku dwudziestu więźniów związanych z Sinn Féin zdołało zbiec przy użyciu drabin sznurowych.
Placówka była również głównym miejscem wykonywania kary śmierci w Irlandii. W latach 1901–1954 wewnątrz więzienia stracono 46 osób: 45 mężczyzn i 1 kobietę. Ostatnia egzekucja przez powieszenie odbyła się 20 kwietnia 1954 roku.