Należał do pierwszego zespołu artystów współtworzących 2000 AD. Był autorem okładki pierwszego numeru pisma oraz rysunków do serii takich jak Tharg the Mighty, Future Shocks czy Sędzia Dredd. Wspólnie ze scenarzystą Patem Millsem stworzył serię Ro-Busters, a następnie współpracował z nim przy ABC Warriors i przy kultowej sadze Nemesis the Warlock.
W późniejszych latach O’Neill został dyrektorem artystycznym magazynu, jednak zrezygnował z funkcji, by poświęcić się pracy jako niezależny twórca.
Kariera międzynarodowa Na początku lat 80. rozpoczął współpracę z amerykańskim wydawnictwem DC Comics, gdzie ilustrował m.in. The Omega Men oraz – po raz pierwszy we współpracy z Alanem Moore’em – opowiadanie w Tales of the Green Lantern Corps Annual. Ich wspólny styl okazał się na tyle niekonwencjonalny, że historia została odrzucona przez Comics Code Authority ze względu na „niepokojący styl graficzny”.
W 1986 r. O’Neill i Mills stworzyli satyryczną serię superbohaterską Marshal Law, pierwotnie publikowaną przez Epic Comics (imprint Marvel Comics), a następnie przez Apocalypse, Dark Horse i w magazynie „Toxic!”. W tym samym roku zilustrował również powieść graficzną Metalzoic.
W 1990 r. ukazał się film Hardware, który był oparty na krótkiej historii Shok!