Wyprawy Według własnego świadectwa wybrany przez portugalskiego króla Manuela I miał jakoby w latach 1497–1504 odbyć cztery wyprawy odkrywcze, w co powątpiewają dzisiejsi badacze. Dotarłszy w sierpniu 1500 roku nad jezioro Maracaibo, żeglarze zobaczyli Indian żyjących w palafitach, czyli chatach zbudowanych na palach wbitych w dno akwenu. Amerigo Vespucci w liście do jednego ze swych przyjaciół we Florencji nazwał to miejsce Małą Wenecją (wł. Venezuela)(ed): "Mała Wenecja" [w:] "Poznaj Świat" R. IV, nr 2 (luty)/1956, s. 39 – Wenezuelą.
Vespucci pracował na zlecenia Hiszpanów i Portugalczyków. W 1500 przyłączył się do wyprawy Vicenta Pinzona, podczas której odkrył ujście Amazonki i zbadał wybrzeże Brazylii do 6° szerokości geograficznej południowej. Pewne jest, że w latach 1500–1501 uczestniczył – jako przyrodnik i kartograf – w hiszpańskiej ekspedycji żeglarzy Alonso de Hojeda i Juana de la Cosa. Dopłynęli oni do półwyspu Guajira, znajdującego się w zachodnim krańcu obecnej Wenezueli. W czasie jej trwania już samodzielnie dotarł do Amazonki, zbadał wybrzeże Brazylii, dopłynął do ujścia rzeki Orinoko i zawrócił do Kadyksu.