W kolejnych wyborach powrócił do władzy wraz z koalicją liberalno-konserwatywną. Został ministrem sprawiedliwości w rządzie Allana MacNaba. Po kolejnych wyborach utwierdził swą pozycję obejmując funkcję premiera prowincji Kanady wraz z Étienne-Paschalem Taché, sprawując ją w latach 1856–1857. Mimo przegranej w wyborach z 1858 gubernator generalny Kanady mianował Cartiera i Macdonalda współrządzącymi premierami. Brak większości parlamentarnej doprowadził do ciągłej niestabilności rządu i trudności w prowadzeniu efektywnej polityki. Sytuacja ustabilizowała się wraz z utworzeniem Wielkiej Koalicji w 1864, do której weszli także liberałowie pod wodzą George Browna. Był to bardzo ważny krok na drodze do Konfederacji Kanady, która została ostatecznie zaakceptowana przez władze angielskie. 1 lipca 1867 Konfederacja stała się faktem. Macdonald został pierwszym premierem skonfederowanej Kanady, jednocześnie otrzymując szlachectwo z rąk królowej Wiktorii oraz Order Łaźni