Odzyskanie niepodległości i II Rzeczpospolita Jesienią 1918 roku w mieście powstała Samoobrona Ejszyska – polska organizacja wojskowa mająca na celu obronę Ejszyszek przed bolszewikami. Jej organizatorem był kpt. Kazimierz Ilcewicz. 7 czerwca 1919 roku miasto wraz z całym powiatem lidzkim weszło w skład okręgu wileńskiego Zarządu Cywilnego Ziem Wschodnich – tymczasowej polskiej jednostki administracyjnejDz. Urz. ZCZW z 1919 r. Nr 5, poz. 41. Latem 1920 roku Ejszyszki zostały ponownie zajęte przez bolszewików, a ponownie odbite przez Polaków we wrześniu 1920 r.
W latach II Rzeczypospolitej miejscowość była siedzibą wiejskiej gminy Ejszyszki, w której na 10,5 tys. mieszkańców w 1921 r. ponad 96% stanowili Polacy. Natomiast miasto było zamieszkiwane przez 2382 osoby, w tym Polaków 1688 (70,86%), Żydów 687 (28,84%) i 7 Tatarów (0,3%)Skorowidz miejscowości RP, GUS 1923, s. 10. Ejszyszki słynęły w tamtym czasie z jarmarków, szczególnie znanych z handlu końmi i bydłem.