Pierwsze wzmianki o miejscowości pochodzą z roku 1495, kiedy nosiła nazwę Niwice. W 1539 r. wieś otrzymał od króla Zygmunta Augusta Stanisław Niemira z Ostromęczyna. Jego wnuk Stanisław Niemira, późniejszy wojewoda podlaski, uzyskał dla miejscowości prawa miejskie i zmienił nazwę na dzisiejszą. Położenie przy drodze handlowej i przeprawie przez Bug sprzyjało rozwojowi miasta. W 1620 r. właściciele wytyczyli duży rynek i ufundowali kościół. Od 1631 r. Niemirów występuje w dokumentach jako miasto.
Po zniszczeniach potopu szwedzkiego i najazdu Rakoczego zostało tu w 1662 r. zaledwie 88 mieszkańców. W 1709 r. właścicielem miasta był chorąży mielnicki Antoni Niemira. Odbudowa miasta nastąpiła po 1738 r., kiedy właścicielem miasta został ród Czartoryskich.
Za staraniem kanclerza wielkiego litewskiego księcia Michała Czartoryskiego, w roku 1774 Niemirów otrzymał od króla Stanisława II Augusta prawo do dwóch targów w tygodniu i dwóch jarmarków w roku, co spowodowało rozwój handlu i napływ ludności żydowskiej.
W latach 1795–1807 zbiegały się tu granice trzech zaborów. Była tu wówczas komora celna.