XVI–XX wiek Następnie Kluczbork był ponownie kilkakrotnie oddawany w zastaw i sprzedawany. Od 1536 r. aż do wygaśnięcia piastowskiej linii brzeskiej (1675) był w posiadaniu książąt brzeskich, lenników korony czeskiej, którzy będąc wyznawcami religii protestanckiej, wprowadzali ją stopniowo w podległych im ziemiach.
W czasie wojny trzydziestoletniej (1618–1648) miasto podupadło, ponieważ było wielokrotnie plądrowane przez przechodzące tędy wojska.
Kluczbork udzielił schronienia w latach 1660–1671 braciom polskim przybyłym z Polski, którzy zorganizowali tutaj dwukrotnie swoje synody w 1663 i 1668 r. Znakomitym ich przedstawicielem był tu Krzysztof Crell-Spinowski. W tym czasie miasto wzmiankowano pod nazwą Kluzbork, KruciborkWypisy do dziejów Kluczborka i ziemi kluczborskiej, s. 164, Instytut Śląski w Opolu, 1983..
Po śmierci ostatniego księcia legnicko-brzeskiego Jerzego Wilhelma w 1675 r., Kluczbork przeszedł pod bezpośredni zarząd cesarza Leopolda I, a po 1740 r. wraz z całym Śląskiem znalazł się w granicach państwa pruskiego, wówczas pod nazwą Kluzborek. W wyniku kolonizacji fryderycjańskiej oraz administracyjnych zarządzeń władz pruskich, szczególnie ostrych w czasie tzw. kulturkampfu, rozpoczął się okres dominacji kultury niemieckiej.