W 1905 przyjechał do USA, gdzie spędził większość lat życia. Początkowo pracował w nowojorskim kościele Św. Bartłomieja jako organista i kierownik chóru. W 1908 zaczął dyrygować Cincinnati Symphony Orchestra (w tym celu przygotowywał się przez pewien czas w Paryżu). W 1912 został kierownikiem Philadelphia Orchestra. Zaczął zdobywać coraz większą popularność dzięki oryginalnym występom. Na początku kariery w Ameryce często był mylony z Zygmuntem Stojowskim, ze względu na podobne nazwiska.
W styczniu 1939 podpisał umowę z Waltem Disneyem na stworzenie materiału dźwiękowego do filmu Fantasia, na który składały się film Uczeń czarnoksiężnika oraz siedem innych muzycznych kreskówek. Ścieżkę dźwiękową Stokowski nagrał wraz ze współpracownikami latem 1939 w macierzystej sali koncertowej Orkiestry Filadelfijskiej, w Philadelphia Academy of Music. Premiera, będącego połączeniem animacji i muzyki poważnej w pełnometrażowej wersji, filmu odbyła się w listopadzie 1940, a w 1941 Stokowski i Disney otrzymali zań Honorowe Oscary.