Od 1775 r. służył w administration royale des poudres, gdzie jego praca doprowadziła do ulepszeń w produkcji prochu strzelniczego i wynalezienia nowej metody produkcji saletry.
Najważniejsze eksperymenty Lavoisiera dotyczyły natury zapłonu i spalania. Ukazały one, że wymienione procesy polegają na łączeniu się substancji z tlenem. Udowodnił on także, że tlen odgrywa kluczową rolę przy oddychaniu zwierząt i roślin oraz w procesie rdzewienia metali. Wyjaśnienia Lavoisiera uchyliły teorię flogistonu, która postulowała, że materiały podczas spalania uwalniają substancję zwaną flogistonem. Odkrył on także, że wodór (z gr. hydrogenium, tworzący wodę) w połączeniu z tlenem tworzy wodę. W Sur la combustion en général (O zapłonie, 1777) i Considérations Générales sur la Nature des Acides (Rozważania o naturze kwasów, 1778) ukazał, że „powietrze”, będąc składnikiem procesu spalania, jest także źródłem kwasowości. W 1779 „powietrze” odpowiedzialne za spalanie nazwał tlenem (z gr. oxygenium, tworzący kwasy), a pozostałą część powietrza nazwał azotem (z gr. bez życia). W Reflexions sur le Phlogistique (Refleksje nad flogistonem, 1783), Lavoisier wykazał niespójność teorii flogistonu.