W 1602 roku w okolice dzisiejszego San Diego przybył Sebastián Vizcaíno, aby stworzyć mapę Kalifornii. Vizcaíno postanowił nazwać dzisiejsze rejony Mission Bay i Piont Loma San na cześć świętego Dydaka (hiszp. San Diego). W 1769 powstał tam pierwszy fort w okolicy dzisiejszego Old Town San Diego State Historic Park, a w 1797 roku – misja chrześcijańska Mission San Diego de Alcalá prowadzona przez franciszkanina, ojca Junípero Serra.
Pierwsze zabudowania miejskie powstały w San Diego w okolicach dzisiejszego Old Town San Diego State Historic Park. Lokalizacja nie była jednak idealna – ludzie osiedlili się zbyt daleko do oceanu, portu i szlaków żeglugi. Pod koniec lat 60. XIX wieku tutejszy kupiec Alonzo Horton postanowił przenieść główną część miasta na brzeg oceanu, tam gdzie obecnie znajduje się centrum (Downtown). Zbudował pierwsze budynki i namówił do tego samego innych zamożnych mieszkańcówAlonzo Horton.. Miasto zaczęło bardzo dynamicznie się rozwijać.