Władza Po powrocie z Europy został ministrem wojny w 1855, a w 1862 po śmierci ojca przejął stery rządu jako wiceprezydent. Następnie zwołał kongres, który mianował go prezydentem na 10 lat. Wzorując się na Napoleonie, plany miał ambitne i dalekosiężne. Dążył do zjednoczenia Urugwaju z Paragwajem i utworzenia Wielkiego Paragwaju, co zapewniłoby jego ojczyźnie upragniony dostęp do morza. By zrealizować swój cel musiałby jednakże zaanektować ziemie leżące pomiędzy tymi krajami, a należące do Argentyny i Brazylii. Wkrótce nadarzyła się ku temu okazja.
Wojna Gdy w 1864 wojska brazylijskie wkroczyły do pogrążonego w wojnie domowej Urugwaju, López zażądał ich wycofania. Po zignorowaniu tych żądań zarządził konfiskatę brazylijskiego statku kupieckiego w porcie w Asunción i wtrącił do więzienia brazylijskiego gubernatora stanu Mato Grosso, który był na jego pokładzie. W grudniu tego samego roku najechał prowincję Mato Grosso, którą zaanektował i złupił jej stolicę Cuiabę. Objął w posiadanie znajdujące się tam kopalnie diamentów.