Największa zapadalność obserwowana była zimą i wiosną z racji wrażliwości aerozolu wirionów w środowisku zewnętrznym na wyższą temperaturę i dużą wilgotność.
Patogeneza, objawy i rozpoznawanie mały|Charakterystyczna wysypka na twarzy Po zakażeniu wirusy wędrują do pobliskich węzłów limfatycznych, skąd po 3–4 dniach zakażenie rozszerza się na pozostałe węzły chłonne oraz śledzionę i szpik kostny. Po około 9 dniach od momentu zakażenia pojawiają się początkowe objawy nieswoiste: głównie gorączka, osłabienie i uczucie rozbicia. Wirusy zakażają komórki drobnych naczyń krwionośnych skóry i błon śluzowych. Wtedy do objawów zaliczyć należy także złe samopoczucie, dreszcze, wymioty, ból głowy i pleców. Potem, po 2 lub 3 dniach, pojawia się w jednym „rzucie” charakterystyczna plamkowo-grudkowa wysypka, z czasem przechodząca w pęcherzykową przede wszystkim na twarzy i kończynach. Poprzedzają ją zmiany o podobnym charakterze umiejscowione w błonie śluzowej początkowego fragmentu układu pokarmowego. Po kolejnych 10 dniach pęcherzyki przeradzają się w strupy, które samoistnie odpadają, pozostawiając szpecące blizny.
Powikłania w ospie prawdziwej są stosunkowo rzadkie. Zalicza się do nich ślepotę i zapalenie mózgu.