Indianie przyjęli ich przyjaźnie i zaopatrzyli w zapasy żywności. Hiszpanie nie dali jednak rady płynąć pod prąd bystrej rzeki i Orellana postanowił płynąć wraz z prądem rzeki na wschód.
Przebieg tej wyprawy jest znany z kroniki, którą prowadził kapelan wyprawy, dominikanin Gaspar de Carvajal. Hiszpanie przy pomocy Indian zbudowali jeszcze drugą mniejszą brygantynę i, płynąc nimi, 12 lutego 1542 dopłynęli do ujścia Rio Napo do Amazonki. Hiszpanie mieli nadzieję odnaleźć królestwo El Dorado nad Czarną rzeką (Rio Negro) i zamieszkującym jej brzegi ludu Manoa, o którym mówili ich indiańscy przewodnicy. Nad Rio Negro Indianie Manoa przyjęli ich wrogo, tak że musieli uciekać mimo przewagi broni palnej. Nad rzeką Jamunda chcieli sprawdzić, czy opowieści o kobietach amazonkach żyjących bez mężczyzn są prawdziwe, jednak i tu zostali przyjęci wrogo. U ujścia rzeki Tapajos rzeka była tak szeroka i czuć było pływy morza, że Hiszpanom wydawało się, że lada dzień dopłyną do morza, ale do niego było jeszcze 1000 km. Do morza dotarli 26 sierpnia 1542 bez 8 towarzyszy, którzy zginęli w czasie drogi. Następnie po kilku tygodniach morzem dopłynęli do wysp na Morzu Karaibskim należących do Hiszpanii. Stamtąd Orellana udał się do Madrytu i przedstawił raport z podróży królowi.