Historia Przyjmuje się, że położenie La Boca odpowiada miejscu, w którym Pedo de Mendoza założył pierwszą osadę w roku 1536 (nazywała się ona Puerto de Nuestra Sen ora Santa Maria del Buen Aire, Port Najświętszej Marii Panny Dobrego Powietrza). W tym miejscu marynarze-kolonizatorzy zbudowali swoje pierwsze domy. Pierwsza kolonizacja nie przebiegła pomyślnie. W wyniku konfliktu z plemionami indiańskimi osada została spalona, a ziemie ponownie zajęte przez Indian. W czasach kolonialnych La Boca była zabudowana barakami dla czarnych niewolników. Po odzyskaniu niepodległości funkcjonowała jako solarnia wołowiny (która w ten sposób była konserwowana i przygotowana do eksportu) oraz opalania skóry.
W La Boca znajdował się główny port Buenos Aires, ale ze względu na płytkie wody nie mogły do niego zawijać ciężkie, dalekomorskie statki. W późniejszym czasie (dzięki propozycji Eduardo Madero) port został przeniesiony na północ. W XIX wieku dzielnicę tę zaczęli zasiedlać emigranci włoscy, głównie genueńczycy, którzy nadali jej obecny wygląd. Emigranci stworzyli zabudowę typu Conventillos. Domy były malowane farbami pozostałymi z malowania statków, każdy w innym kolorze.