Kariera polityczna Po wojnie zdobył ostrogi kongresmena, który to urząd piastował przez dwie (1947–1951) dwuletnie kadencje. Zaraz potem przesiadł się w wyborach roku 1950 na fotel senatora, pokonując w wyborach wstępnych urzędującego liberalnego senatora Claude’a Peppera. W czasie kampanii Smathers zarzucał swemu oponentowi sprzyjanie komunistom oraz atakował za poparcie dla idei rozszerzenia praw obywatelskich. Sam zaliczał się do konserwatywnych w tym względzie demokratów z południa (Dixiecrats). Wygłosił też przemówienie następującej treści, choć potem zaprzeczał, iż miało to kiedykolwiek miejsce:
Claude Pepper jest znany wszystkim jako bezwstydny ekstrowert, który uprawia nepotyzm ze swoją sekretarką. Co gorsza niezbicie wiadomo, iż przed ślubem uprawiał celibat (za: Zygmunt Broniarek, Biały Dom i jego prezydenci)
W Senacie zasiadał w latach 1951-1969, czyli trzy sześcioletnie kadencje. W tym czasie zaprzyjaźnił się bardzo blisko zarówno z Johnem F. Kennedym z Massachusetts i Richardem Nixonem z Kalifornii, którzy obaj zostali potem prezydentami Stanów Zjednoczonych.