Przygotowanie małej cząsteczki, czyli liganda Przy projektowaniu leków ligandem zawsze jest lek. Leki w większości przypadków są inhibitorami enzymów lub antagonistami receptorów błonowych. Zadokowanie takie ligandu do białka będzie miało na celu zdobycie informacji w jakim stopniu dany lek „nadaje się” do bycia inhibitorem danego celu molekularnego. Wiedzę taką otrzymać można z powinowactwa danego leku do białka wyrażonego energią kompleksu (im mniejsza energia tym mocniej wiąże się dany ligand z białkiem) lub stałej wiązania. W celu zapewnienia rzetelności oraz odpowiedniej dokładności dokowania należy taki ligand przygotować, podobnie jak to miało miejsce z białkiem.
Jednakże pierwszym etapem jest znalezienie struktury liganda. Istnieje wiele bibliotek lub baz danych, w których można znaleźć informacje na temat struktury ligandu. Podstawową bazą danych jest PubChem (biblioteka zawierająca informacje na temat właściwości chemicznych i fizycznych cząsteczek oraz ich struktur 2D i 3D) lub ZINC. Jeśli ligandem jest lek można również korzystać z medycznych baz danych typu DrugBank i in. Po pobraniu odpowiedniej struktury należy ją przygotować pod względem optymalizacji konformacji przestrzennej oraz określić ładunki cząstkowe występujące na poszczególnych atomach.