Frusciante dołączył do Red Hot Chili Peppers w 1988 roku, w wieku 18 lat. Po roku wydał wraz z zespołem pierwszy album, Mother’s Milk. Następny album grupy – Blood Sugar Sex Magik stał się ważnym momentem w historii zespołu i dużym sukcesem komercyjnym. Frusciante został przytłoczony dużą popularnością jaka spadła na zespół i opuścił formację w 1992 roku. Stał się samotnikiem i uzależnił się od narkotyków: heroiny i kokainy. W tym czasie wydał dwa albumy: Niandra Lades and Usually Just a T-Shirt (1994) i Smile from the Streets You Hold (1997). W 1998 roku zakończył kurację odwykową i wrócił do Red Hot Chili Peppers, by nagrać z grupą album Californication, który okazał się największym sukcesem komercyjnym w historii zespołu. Przez kolejne dziesięć lat nagrał z grupą albumy By the Way (2002) i Stadium Arcadium (2006), jednak w 2009 opuścił formację, by poświęcić się karierze solowej. W 2019 roku po dziesięcioletniej przerwie od grania w Red Hot Chili Peppers, gitarzysta powrócił do zespołu, z którym w późniejszym czasie wydał kolejne dwa albumy – Unlimited Love (2022) oraz Return of the Dream Canteen (2022). Frusciante został dwukrotnie umieszczony na liście 100 najlepszych gitarzystów wszech czasów magazynu Rolling Stone, w 2003 roku (18. miejsce) i 2011 (72.