Znaczący wpływ na kształtowanie jego poglądów posiadał Gottfried Wilhelm Leibniz. Od 1703 Wolff wykładał na Uniwersytecie w Lipsku jako tzw. prywatny nauczyciel (privatdozent), a w 1706, dzięki rekomendacji Leibniza, otrzymał katedrę matematyki i filozofii na Uniwersytecie w Halle. Rozwijał tam racjonalistyczną filozofię oraz teologię dogmatyczną i systematyczną w duchu Oświecenia. W 1710 został przyjęty w poczet członków Londyńskiej Akademii Nauk, a w 1711 Berlińskiej Akademii Nauk.
W Halle zajmował się również seksualnością człowieka w ramach tzw. Zeugungslehre. Wykłady z tej dziedziny, które prowadził dla studentów, odbywały się głównie w języku niemieckim (zamiast zwyczajowej łaciny).
Halle było główną siedzibą pietyzmu, nowego nurtu w kościele ewangelickim zwracającego się ku osobistej pobożności. Wolff długi czas pozostawał w sporze z ideologami owego ruchu. Do wybuchu doszło, gdy Wolff, analizując konfucjanizm, pochwalił w nim czystą moralność oraz siłę ludzkiego intelektu zdolnego o własnych siłach prowadzić życie etyczne, co było nie do przyjęcia dla zwolenników pietyzmu. W efekcie Wolff został posądzony o ateizm, pozbawiony katedry i wypędzony w 1723 z Halle.