W czerwcu 1870 został mianowany biskupem Viterbo e Toscanella, sakry biskupiej udzielił mu w Rzymie kardynał Constantino Patrizi (17 lipca 1870). W marcu 1877 papież Pius IX wyniósł Serafiniego do godności kardynalskiej, nadając tytuł prezbitera S. Girolamo dei Croati. Rok później Serafini uczestniczył w konklawe po śmierci Piusa IX, na którym na papieża wybrano Leona XIII. Na ręce nowego papieża złożył w lutym 1880 rezygnację z funkcji biskupa Viterbo; w maju 1884 został prefektem Trybunału Sygnatury Apostolskiej.
W latach 1885–1893 pełnił funkcję prefekta Kongregacji Soboru Trydenckiego, od czerwca 1893 sekretarza Listów Apostolskich. Od marca 1887 do czerwca 1888 był kamerlingiem Kolegium Kardynalskiego; w czerwcu 1888 został promowany do rangi kardynała biskupa, otrzymał diecezję tytularną Sabina oraz opactwo S. Maria di Farfa. Zmarłego w wieku 85 lat kardynała pochowano na rzymskim cmentarzu Campo Verano.
Bibliografia sylwetka w słowniku biograficznym kardynałów Salvadora Mirandy
Kategoria:Włoscy kardynałowie XIX wieku Kategoria:Urodzeni w 1808 Kategoria:Zmarli w 1894 Kategoria:Pochowani na Cmentarzu Campo Verano w Rzymie Kategoria:Kardynałowie z nominacji Piusa IX