Kariera W 1993 roku poznał Leonarda P. Guarente, profesora Massachusetts Institute of Technology, który badał geny zaangażowane w regulację starzenia, kiedy Guarente był na tournée wykładowym w Australii. Spotkanie to skłoniło Sinclaira do ubiegania się o stanowisko post-doc w laboratorium Guarente. Wcześniej w tym samym roku laboratorium Cynthii Kenyon z UCSF odkryło, że mutacja pojedynczego genu (Daf-2) może podwoić długość życia C. elegans.
W 1999 roku, po czterech latach pracy jako badacz postdoktorancki dla Guarente, Sinclair został zatrudniony w Harvard Medical School. W 2003 roku jego laboratorium było małe i walczyło o fundusze. W 2004 roku Sinclair spotkał się z filantropem Paulem F. Glennem, który przekazał Harvardowi 5 milionów dolarów na założenie Paul F. Glenn Laboratories for the Biological Mechanisms of Aging na Harvardzie, którego Sinclair został dyrektorem założycielskim. Obecnie pełni funkcję współdyrektora wraz z Bruce’em Yanknerem.