Nie mogę powstrzymać go przed mówieniem takich rzeczy, ale myślę, że boli go to, że nie zdecydowałem się pozostać z nim związany do końca mojej kariery.
Powrót do wagi juniorśredniej Po dwudziestu miesiącach De La Hoya wrócił na ring i podpisał kontrakt na walkę z mistrzem WBC wagi juniorśredniej Ricardo Mayorgą. Przed pojedynkiem znany z prowokacji Mayorga obrażał rywala i jego rodzinę. 6 maja 2006 De La Hoya posłał Mayorge na deski już w pierwszej rundzie lewym sierpowym, po czym znokautował go w szóstej rundzie, zdobywając pas WBC. 5 maja 2007 roku przystąpił do obrony pasa WBC, a jego przeciwnikiem był niepokonany Floyd Mayweather Jr. Po bardzo wyrównanym pojedynku De La Hoya przegrał na punkty (115-113, 112-116, 113-115). Chciał rewanżu, jednakże 6 czerwca 2008 Mayweather zapowiedział zakończenie kariery, kończąc wszelkie spekulacje na temat ponownej walki z De La Hoyą.
Powrót do wagi półśredniej 6 grudnia zmierzył się z uznawanym za najlepszego pięściarza bez podziału na kategorie wagowe Mannym Pacquiao. Część dziennikarzy uważało, że ze względu na gorsze warunki fizyczne Pacquiao nie będzie w stanie nawiązać równorzędnej walki ze znacznie silniejszym De La Hoyą.