W grudniu tego samego roku odbył się rewanż z Qawim, który zakończył się znokautowaniem tego pięściarza w 4. rundzie. 9 kwietnia 1988, posiadający już pasy WBA i IBF, Holyfield stanął naprzeciwko mistrza świata organizacji WBC Carlosa De Leona. Pokonując go w 8 rundzie, Holyfield stał się posiadaczem pasów mistrzowskich trzech najważniejszych federacji i mógł szczycić się mianem najlepszego pięściarza w swojej kategorii. Wkrótce potem podjął decyzję o przejściu do wagi ciężkiej. Jego rekord w kategorii junior ciężkiej to 18 zwycięstw i 0 porażek.
Waga ciężka Po 6 wygranych przed czasem walkach Holyfield otrzymał szansę na walkę o mistrzostwo świata w wadze ciężkiej i to aż trzech federacji – WBC, WBA, IBF. Jego przeciwnikiem był James Buster Douglas. 25 października 1990 Holyfield uporał się z nim w 3 rundzie. Panowanie Holyfielda w wadze ciężkiej trwające do 11 listopada 1992 roku (w tym czasie bronił pasów z G. Foremanem, B. Cooperem i L. Holmesem) zakończył Riddick Bowe, inna wielka gwiazda wagi ciężkiej. Pokonał Holyfielda na punkty. Już po roku, 6 listopada 1993 Holyfield zrewanżował się Riddickowi, jednak odzyskał tylko pasy WBA i IBF, gdyż Riddick Bowe zrzekł się wcześniej pasa WBC.