Pierwsze testy Mercedes odbył w styczniu 1938 roku. W debiutanckim Grand Prix Pau, przy absencji Auto Uniona, Mercedes zajął drugie miejsce, za René Dreyfusem w Delahaye. Pierwszym ważnym wyścigiem dla W154 było Grand Prix Francji 1938, rozgrywane w ramach mistrzostw Europy. Mercedesy zdobyły w nim trzy pierwsze miejsca: wygrał Manfred von Brauchitsch przed Rudolfem Caracciolą i Hermannem Langiem. Mercedes zdominował sezon 1938, a Caracciola zdobył tytuł mistrzowski. Ogółem w 1938 roku Mercedes wyprodukował czternaście samochodów i dziewiętnaście silników.
Na przełomie 1938 i 1939 roku udoskonalono samochód poprzez ulepszenie silnika (o mocy 483 KM), zwiększenie obrysu kokpitu i poprawę bezpieczeństwa oraz zamontowanie nowej tablicy przyrządów z obrotomierzem i wskaźnikami temperatury oleju i cieczy chłodzącej. Sezonu 1939 nie dokończono z powodu wybuchu wojny. Latem Mercedes zbudował oparty na W154 model W165 z silnikiem V8. Po zakończeniu wojny pojazd w latach 1947–1948 uczestniczył w wyścigu Indianapolis 500, a jego kierowcami byli odpowiednio Duke Nalon oraz Chet Miller, Ken Fowler i Louis Tomei, jednakże w żadnym starcie model W154 nie ukończył zawodów.