W tym okresie stworzył kilka kolejnych dzieł, m.in.: „Komentarz do Księgi Hioba” (), „Jak uzasadnić wiarę” () oraz na prośbę Urbana IV „Sprostowanie błędów greckich” () i „Złotą katenę do czterech Ewangelii” (). Podczas pobytu w Orvieto sekretarzem Tomasza został Reginald z Piperno. W 1265 roku wyruszyli oni do Rzymu, gdzie Akwinata miał nauczać w szkole dominikańskiej. Wówczas napisał pierwszą część swojego magnum opus „Summa theologiae”. Druga część powstała w Paryżu w okresie 1270–1272, a początek trzeciej części w Neapolu. Nieukończoną ostatnią część uzupełnił po śmierci Tomasza, jego sekretarz Reginald.
Podczas pobytu w Rzymie napisał wiele traktatów i rozpraw, wizytował dwór papieski, a także poznał Wilhelma z Moerbeke. W 1268 roku wrócił do Paryża, gdzie stworzył dzieła egzegetyczne: „Komentarz do Ewangelii Jana i Mateusza” (), „Komentarz do Listu do Rzymian i do Koryntian” () oraz wiele analiz arystotelesowskich. Do jego dzieł zalicza się także pismo w obronie Piotra z Tarentaise – „Odpowiedź bratu Janowi z Vercelli” oraz rozprawy polemizujące z Gerardem z Abbeville („O doskonałości życia duchowego” i „Przeciw naukom tych, którzy odciągają od życia zakonnego”). W 1272 roku udał się do Neapolu, gdzie chciał założyć studium dominikańskie i został kaznodzieją w kościele San Domenico Maggiore.