Brereton dowodził amerykańskimi siłami powietrznymi w czasie czterech kontrowersyjnych wydarzeń wojennych: zniszczenia amerykańskiego lotnictwa wojskowego w kampanii filipińskiej, operacji Tidal Wave (nalotów na Rumunię) oraz w operacji Cobra i operacji Market Garden na froncie zachodnim.
Brereton był jednym z pierwszych pilotów wojskowych Armii Stanów Zjednoczonych przydzielonych do Dywizji Aeronautycznej Korpusu Sygnałowego, pierwszej amerykańskiej powietrznej jednostki wojskowej, utworzonej we wrześniu 1912 r. Był również jednym z pięciu oficerów, którzy zostali pierwszymi członkami Sił Powietrznych Stanów Zjednoczonych po ich wyodrębnieniu jako oddzielnego rodzaju sił zbrojnych w 1947 r., ale Brereton jako jedyny z tego grona kontynuował służbę w USAF, pozostali przeszli od razu na emeryturę.