Mimo tego, znane są dwa szczepy (H5 i H7), które mogą przyczyniać się do dużej śmiertelności wśród drobiu – szczepy o wysokiej patogeniczności (ang. Highly Pathogenic Avian Influenza, HPAI). Szczepy te zazwyczaj jednak nie występują wśród dziko żyjących ptaków. Pojawiają się one u drobiu, przetrzymywanego w ogromnych, nienaturalnych zagęszczeniach. W tego typu warunkach wirusy mogą poprzez wielokrotne cykle rozwojowe wytworzyć szczepy o nowych genetycznie cechach i bardzo znacznej zjadliwości. Dzikie ptaki mogą zarazić się tymi szczepami przez bezpośredni kontakt z chorym drobiem.
Na grypę ptaków chorują nie tylko ptaki. Odnotowano występowanie wirusa także u łaskunów, tygrysów, świń, kotów, psów i ludzi.
Zakażenia wirusem ptasiej grypy powodują duże straty w przemyśle drobiarskim
Szczep H5N1 thumb|Przypadki H5N1 na świecie Najgroźniejszym obecnie szczepem wirusa jest szczep H5N1. Po raz pierwszy stwierdzono go w Hongkongu w 1997 r. Szczep ten wyewoluował najprawdopodobniej ze szczepów LPAI w ogromnych fermach na skutek nienaturalnego zagęszczenia hodowanego drobiu, złych warunków sanitarnych i innych czynników.