Masowa eksploatacja Indian spowodowała wybuch powstania Cziczimeków, które trwało praktycznie do końca XVI w.
Z założonego przez franciszkanina – Diego de la Magdalenę przytułku dla Indian rozwija się miasto, które zostaje później nazwane San Luis Potosí. W 1583 Miguel Caldera – metyski dowódca wojskowy stara się znaleźć rozwiązanie konfliktu z Cziczimekami. W 1591 wicekról Luis de Velasco wysyła 400 indiańskich rodzin (wcześniej schrystianizowanych), aby osiedlili się wśród Cziczimeków. W 1592 zostają odkryte nowe złoża minerałów, co powoduje napływ kolejnych kolonistów. W 1592 zostaje oficjalnie założone miasto San Luis Potosí. Pod koniec XVI w. pojawiają się pola uprawne oraz stada bydła, które zaspokajają potrzeby osiedli górniczych. Na początku XVII w. zdławiony zostaje opór cziczimeckich wojowników, którzy nie są w stanie stawiać oporu coraz większej liczbie napływających Hiszpanów. W XVII i XVIII w. San Luis Potosí staje się głównym ośrodkiem górniczym w Nowej Hiszpanii.
Ruch niepodległościowy dotarł do regionu w 1810. Pomimo zaciętych walk rojalistom udaje się utrzymać ten teren aż do 1821, kiedy to zostali pokonani w reszcie kraju. W 1824 San Luis Potosí uzyskuje status jednego ze stanów tworzących federację.