Po przybyciu Hiszpanów obszar obecnego Morelos zostaje opanowany przez Gonzalo de Sandovala w 1521 na polecenie Hernána Cortésa. W 1523 Sandoval osiedla się tutaj na stałe. Za jego sprawą powstaje pierwszy w Ameryce Północnej młyn cukrowy w Tlaltenango. W 1529 przybywają zakonnicy franciszkańscy w celu prowadzenia akcji ewangelizacyjnej. Złe traktowanie przez osadników oraz przywiezione przez nich choroby doprowadzają w krótkim czasie do śmierci wielu Indian. Aby zastąpić ubytek ludności Hiszpanie zaczynają w XVII w. sprowadzać Murzynów do pracy na tutejszych plantacjach. Morelos w okresie kolonialnym pozostawało ważnym ogniwem łączącym stolicę z południowymi prowincjami.

Ruch niepodległościowy pojawił się w Morelos w 1811, a więc dużo później niż w reszcie kraju. Jednakże stolica regionu – Cuernavaca stała się niedługo potem ośrodkiem powstańców. Ksiądz José Morelos przewodził rebeliantom w ich walce z rojalistami po śmierci innego księdza – Miguela Hidalgo y Costilla, który zapoczątkował zryw przeciwko Hiszpanii. W 1815 Morelos zostaje jednak pojmany a następnie stracony. Od jego nazwiska stan przyjął swoją nazwę. W 1821 wojska kolonialne zostają ostatecznie pokonane a Morelos staje się częścią niepodległego Meksyku.