Wraz z przybyciem Hiszpanów tubylcy zamieszkujący region wyzwolili się spod władzy Azteków, których cywilizacja uległa zniszczeniu. Wolność nie trwała jednak długo. W 1523 r. do Guerrero przybyła ekspedycja hiszpańska pod dowództwem Juana Rodrígueza. W 1527 r. z tego regionu wyruszyła wyprawa hiszpańska, dowodzona przez Álvaro de Saavedra Ceróna, która udała się poprzez Pacyfik w kierunku Filipin. Jednak nikt z tej ekspedycji nigdy nie powrócił.

W 1534 r. Hiszpanie odkryli w Taxco złoża srebra. Ten cenny minerał zachęcił hiszpańskich osadników do przybywania do Guerrero. Wraz z coraz liczniej przybywającymi Europejczykami coraz bardziej zaczęło się zmieniać życie zamieszkujących te tereny Indian. Dzięki istnieniu naturalnego portu w Acapulco możliwe stało się prowadzenie ożywionego handlu z Azją (głównie z Japonią i z Chinami). Najniebezpieczniejszą częścią tego szlaku handlowego był jego lądowy odcinek pomiędzy Acapulco a miastem Meksyk, na którego przebycie potrzebowano 12 dni. Droga ta jednak wkrótce dzięki dużym zyskom z handlu zamieniła się w jedną z najruchliwszych w całym Meksyku. Acapulco było także miejscem handlu niewolnikami. Murzyńscy zbiegowie zaczęli wówczas tworzyć społeczności wyjęte spod prawa, które chroniły się na terenie Guerrero. Grupy te istniały aż do XIX w.