W czasie wojny amerykańsko-meksykańskiej (1846–1848) stan silnie opierał się okupacji amerykańskiej. Podczas walk o władzę pomiędzy konserwatystami i liberałami w latach 50. XIX w. Benito Juarez – przywódca liberałów uczynił Guanajuato tymczasową stolica państwa. W czasie interwencji francuskiej (1863–1867) Guanajuato było najludniejszą częścią kraju. Po odzyskaniu realnej władzy nad Meksykiem przez Juareza stan zachował swoją silna pozycję. Podczas dyktatury Porfiria Diaza Guanajuato otrzymało poważne środki na unowocześnienie swojej infrastruktury transportowej a gospodarka stanu została poważnie zmodernizowana.
Podczas rewolucji meksykańskiej, która rozpoczęła się w 1910 r., rejon ten był areną zaciekłych walk pomiędzy kolejnymi stronnictwami. Wiele miast było okupowanych przez poszczególnych przywódców rewolucyjnych, jednak żaden z nich nie zdołał opanować całego stanu. Ponadto opór kościoła katolickiego wobec niektórych zarządzeń władz a następnie powstanie Cristero doprowadziły do dodatkowych napięć.