Po utworzeniu Chińskiej Republiki Ludowej w 1949 objął funkcję premiera, którą do 1958 sprawował równolegle z funkcją ministra spraw zagranicznych. Jako minister spraw zagranicznych m.in. podpisał układ o przyjaźni i współpracy z ZSRR w 1950 i w porozumieniu z Jawaharlalem Nehru sformułował pięć zasad pokojowego współistnienia podczas wizyty w Indiach w 1954. Od 1956 był członkiem Stałego Komitetu Biura Politycznego KPCh i zastępcą przewodniczącego KC KPCh.
Podczas rewolucji kulturalnej (1966–1976) Zhou zdystansował się od partyjnych ekstremistów, udało mu się jednak zachować zajmowane do tej pory stanowiska. Podczas 10 lat rewolucji kulturalnej starał się ratować chińską gospodarkę i chronić zabytki kultury przed zniszczeniem ze strony hunwejbinów (m.in. wprowadzając wojsko do Zakazanego Miasta). Starał się także chronić Deng Xiaopinga i doprowadził do przywrócenia mu stanowiska wicepremiera w 1973.
Zhou zmarł 8 stycznia 1976.