W 1401 roku brał udział w konkursie na drugie drzwi do baptysterium florenckiego. Zaprojektował także kopułę katedry florenckiej (1420–1436), Szpital Niewiniątek (przytułek dla podrzutków) (ok. 1419–1424), kościół Św. Wawrzyńca we Florencji (bez fasady) ze Starą Zakrystią (ok. 1419–1428), kościół Santa Maria degli Angeli (niezrealizowany), kaplicę Pazzich (po 1430 r.), kościół Santo Spirito (po 1434 r.), być może także Palazzo Pitti.
Giorgio Vasari w Żywotach najsławniejszych malarzy, rzeźbiarzy i architektów opisuje go jako niskiego, brzydkiego i popędliwego człowieka, ale również wyróżniającego się geniusza. Miał przyjaźnić się z Paolo dal Pozzo Toscanellim. Z obawy przed kradzieżą pomysłów i plagiatem niechętnie prezentował swoje pomysły. Według fikcyjnej anegdoty Brunelleschi miał wygrać konkurs na budowniczego kopuły katedry Santa Maria del Fiore dzięki zakładowi. Miał on zaproponować, że kopułę wybuduje ten, kto postawi na marmurowej płycie jajko w pionie. Uczestnicący w rywalizacji architekci bezskutecznie próbowali ustawić jajko.