Nie jest jasne czy podczas II najazdu mongolskiego na Polskę w 1259 roku Mongołom udało się zdobyć opactwo na Łyścu.
W połowie XV wieku opat Michał z Lipia przy finansowym wsparciu króla Kazimierza Jagiellończyka rozbudował romański kościół o gotyckie prezbiterium i zakrystię oraz o nową część od zachodu, a kardynał Zbigniew Oleśnicki sfinansował budowę nowego chóru i ołtarza głównego, które poświęcono 12 marca 1455 r. Udział Oleśnickiego polegał też prawdopodobnie na przesklepieniu nawy i klasztornych krużganków. W 1459 roku pożar zniszczył klasztor i prawdopodobnie wkrótce potem zbudowano istniejące do dzisiaj gotyckie krużganki wokół wirydarza. W tym też okresie zakonnik Andrzej ze Słupi skopiował w opactwie zbiór utworów znanych jako Pieśni Łysogórskie, uznawanych za jeden z najstarszych dokumentów stworzonych w języku polskim. W 1491 roku opat Maciej z Pyzdr dobudował od północy klasztoru nowe skrzydło na infirmerię (szpital) i aptekę.
W okresie panowania dynastii Jagiellonów, opactwo było najważniejszym sanktuarium religijnym w Królestwie Polskim. Siedmiokrotnie odwiedzał je Władysław Jagiełło (m.in.