Pierwszym biskupem Lizbony został angielski krzyżowiec Gilbert z Hastings. W 1255 roku król Alfons III przeniósł stolicę Portugalii z Coimbry do Lizbony. W 1290 powstał w Lizbonie uniwersytet.
W okresie wielkich odkryć geograficznych (XV–XVII wiek) z Lizbony, a ściślej z jej portu Belém, wyruszyło wiele wypraw morskich, które przyczyniły się do rozwoju królestwa i jego stolicy. W kwietniu 1506 roku w mieście miał miejsce kilkudniowy pogrom, w którego wyniku zamordowano kilka tysięcy Żydów przymusowo nawróconych na katolicyzm.
26 stycznia 1531 roku miasto zostało dotknięte przez trzęsienie ziemi, w którym zginęły tysiące jego mieszkańców. W dzień Wszystkich Świętych 1 listopada 1755 miało miejsce kolejne potężne trzęsienie ziemi (9 stopni w skali Richtera), które pochłonęło ok. 60 000 ofiar i praktycznie zrujnowało Lizbonę. Przetrwały jedynie zabudowania dzielnic Alfamy i Belém. Z inicjatywy ministra króla José I, markiza Pombala, miasto zostało odbudowane w jego dzisiejszym kształcie.
5 października 1910 wybuchła w Lizbonie rewolucja republikańska. 25 kwietnia 1974 rozpoczęła się rewolucja goździków.