Kalifornię odkrył portugalski żeglarz João Rodrigues Cabrilho w 1542. Mimo iż był Portugalczykiem, służył Hiszpanii. Angielski odkrywca i korsarz Francis Drake 37 lat później opłynął wybrzeże Kalifornii i zgłosił pretensje do jego części. Hiszpańscy kupcy zaczęli wykorzystywać Kalifornię w trakcie podróży z Filipin do kolonii hiszpańskich w Meksyku od roku 1565. W 1602 Sebastian Vizcaino zbadał i opisał na mapie wybrzeże Kalifornii na polecenie wicekrólestwa Nowej Hiszpanii.
Hiszpańscy duchowni zaczęli zakładać ośrodki misyjne wzdłuż wybrzeża (powstało ich 21), aby nawracać miejscowych Indian. Pierwszy ośrodek misyjny został założony w San Diego w 1769. Wokół misji pojawiły się małe miasteczka, był to początek hiszpańskiego osadnictwa w tej części Kalifornii. Nową prowincję nazwano „Alta California” (Górna Kalifornia, do dziś istnieje w Meksyku stan o nazwie Kalifornia Dolna). W 1821, w wyniku powstania przeciwko władzy Hiszpanii, Kalifornia stała się częścią niepodległego Meksyku i pozostała nią przez 25 lat.