Zachodnia Mezopotamia pozostała jednak przy Rzymianach.
Druga wojna Dwie dekady później, w roku 256, wojska Króla Królów Szapura I zdobyły Antiochię oraz leżącą nad Eufratem twierdzę Dura Europos, którą Rzymianie odebrali Partom w roku 165. Szapur najechał Armenię i osadził tam swojego syna, Hormizda. Cztery lata później pod Edessą do sasanidzkiej niewoli został wzięty, wraz z wieloma żołnierzami, rzymski cesarz Walerian. Na szczęście dla Rzymu marsz Sasanidów na zachód zatrzymały wojska króla Palmyry Odeantusa, cesarskiego wasala, które stały się jedynymi obrońcami wschodnich granic Rzymu. Odenatus zdobył nawet Ktezyfont i otrzymał od cesarza Galiena tytuł corrector Orientis. W 283 roku cesarz Karus wyruszył z wielką wyprawą na Iran, jakiej nie widziano od czasów wojny Karakalli z Partami. Wojska rzymskie zdobyły Ktezyfon, ale dowodzący kampanią cesarz Karus zginął w niewyjaśnionych okolicznościach we własnym obozie. W roku 284 zachodnia Mezopotamia pozostała przy Rzymianach, tymczasem Persowie podporządkowali sobie kaukaskie królestwo Iberii.