W roku 1583 Indianie zabili znanego konkwistadora – Pedro de Montoyę, który podjął próbę kolonizacji.
Od 1591 roku zaufanie wśród Indian zaczęli zdobywać jezuici, którzy prowadzili misje ewangelizacyjne. Przez większość XVII w. opanowywanie nowych obszarów przez kolonistów było możliwe tylko dzięki działalności jezuitów. W roku 1732 na mocy dekretu królewskiego utworzona została prowincja Sinaloa. W 1767 wydany został dekret, na mocy którego jezuici mieli być usunięci z Nowej Hiszpanii. Rozporządzenie to spowodowało duże problemy dla regionu, w którym spokój istniał w dużej części dzięki misjom jezuickim. Po porzuceniu zakonów znajdujące się w ich pobliżu wspólnoty indiańskie zostały pozbawione swojej ziemi, a następnie zamienione w robotników rolnych albo zapędzone do pracy w kopalniach.
W 1810 r. dotarł tu ruch niepodległościowy, który został jednak szybko opanowany przez oddziały rojalistyczne. W okresie walk z Hiszpanami Sinaloa słynęła jako ośrodek nielegalnej kontrabandy i przemytu. Po uzyskaniu przez Meksyk niepodległości w roku 1821 Sonora i Sinaloa tworzyły jedną jednostkę administracyjną. Dopiero w 1830 r. doszło do podziału na dwa odrębne stany.