Oprócz wiary katolickiej Hiszpanie przynoszą ze sobą epidemie różnych chorób, które dziesiątkują tutejsze społeczności indiańskie (liczba Indian spada w ciągu jednego stulecia z 2 mln do zaledwie 200 tys.).
Hiszpańscy kolonizatorzy czynią z regionu zaplecze rolne dla stołecznego miasta Meksyku, które przez XVII i XVIII wiek pozostaje głównym centrum kulturalnym i gospodarczym Nowej Hiszpanii. Ruch niepodległościowy miał tu stosunkowo silne oparcie. Po zwycięstwie nad rojalistami pod Las Cruces w 1810 r. powstańcy opanowali region, ale niedługo potem znowu go utracili po tym jak stracony został jeden z przywódców rebeliantów – José María Morelos. Ostatecznie w 1821 powstańcy pokonują hiszpańskie wojska kolonialne. W 1827 wydzielenie miasta Meksyk jako stolicy kraju spowodowało konieczność przeniesienia ośrodka administracyjnego stanu do Toluca.
W 1847, podczas wojny amerykańsko-meksykańskiej, stan był chwilowo okupowany przez armię amerykańską. W połowie XIX w. toczyły się tu zacięte walki o władzę pomiędzy stronnictwami liberałów i konserwatystów. Okres gospodarczej pomyślności pojawił się za dyktatorskich rządów Porfirio Díaza.