Następnie wyjechał na studia do Holandii i Francji. W 1846 Hofmann studiował na Akademii Sztuk Pięknych w Antwerpii. Później po długim pobycie w Monachium powrócił do Darmstadt w 1848 roku i rozpoczął intensywny okres portretowania. Dzięki działalności politycznej jego rodziny miał dostęp do wpływowych osobistości. W tym czasie namalował dwa portrety Heinricha von Gagerna i jeden Justusa von Liebiga (portret Justusa von Liebiga stał się własnością królowej Anglii Elżbiety II). Hofmann udał się do Drezna w 1851 roku w celu utworzenia galerii obrazów. W 1853 roku wyjechał do Pragi, gdzie namalował portret Dr. Beera, wielkiego mistrza bractwa krzyżowców.
W 1853 Hofmann powrócił do Darmstadt. Na początku roku 1854 zmarła jego ukochana matka. Jej śmierć głęboko go poruszyła i zainspirowała do namalowania pierwszego ważnego dzieła o tematyce religijnej: „Grablegung Christi”.
Jesienią 1854 wyruszył do Włoch. Pierwszy dłuższy pobyt w Wenecji wykorzystał do studiowania dzieł Giorgione, Belliniego i Giotto (w pobliskiej Padwie). Po dwumiesięcznym pobycie we Florencji w styczniu 1855 Hofmann udał się do Rzymu. Prowadził w tym okresie intensywną korespondencję z rodziną oraz szczegółowy pamiętnik co daje wgląd w jego twórczość.