W 1266 przemianowana na Kaffę przez Genueńczyków, którzy założyli tam swoją pierwszą placówkę handlową na Krymie za zgodą chanów tatarskich. Miasto stało się ich najważniejszą kolonią nad Morzem Czarnym i jednym z najbardziej zaludnionych miast w Europie. Z czasem doszło do usamodzielnienia się Kaffy i pozostałych genueńskich faktorii na Krymie, które po przyłączeniu okolicznych ziem utworzyły zamorskie terytorium Genui – Gazarię.
Podczas oblężenia portu przez Złotą Ordę, Mongołowie na rozkaz Dżany Bega w 1346 po raz pierwszy zastosowali dżumę jako broń biologiczną. Oblegający przy pomocy katapult wrzucali za mury miasta zwłoki zmarłych na tę chorobę. Uciekinierzy z tego miasta roznieśli epidemię na cały kontynent, zapoczątkowując tym samym epidemię dżumy w Europie.
Miasto wywierało duże wrażenie na współczesnych. Zewnętrzna linia murów obronnych, która została wzniesiona w l. 1383–1389, liczyła 5240 m z 34 wieżami, 5 bramami i 24 barbakanami, otaczając teren o powierzchni 84 ha. Pod koniec panowania genueńskiego było około 40 kościołów łacińskich, blisko 12 cerkwi prawosławnych, co najmniej 3 kościoły ormiańskie oraz meczet. W czasach panowania króla Kazimierza Jagiellończyka Kaffa była pod protekcją króla Polski.